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    本發明提供了一種具有粉末組分和凝固液體組分的鈣基骨水泥製劑，其中，液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g，所述粉末組分含有磷酸四鈣。該骨水泥製劑進一步含有以所述骨水泥製劑的總重量為基準0.01-1%的一具有-(CH2-C(COOH)H)n-重複單元的聚丙烯酸，其中n=50-50000。
    公开号:TW201321032A
    申请号:TW100143476
    申请日:2011-11-28
    公开日:2013-06-01
    发明作者:Jiin-Huey Chern Lin；Chien-Ping Ju
    申请人:Univ Nat Cheng Kung；
    IPC主号:A61L24-00
    专利说明:
    強化不崩解性的鈣基骨水泥製劑
    本發明的示例性實施方式涉及用於藥物的骨修復物質。更具體地，本發明的示例性實施方式涉及一種骨水泥製劑。
    骨水泥組合物廣泛用於粘結、填充和/或修復受損的天然骨。骨水泥通常用於矯形、牙齒程式(dental procedures)和/或其他醫學應用。
    本案申請人於我國發明專利申請案第99135634號中揭示了一種具有粉末組分和凝固液體組分的骨水泥製劑，其中，所述粉末組分含有硫酸鈣源和磷酸鈣源，以硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的重量比小於65%，並且所述凝固液體組分含有濃度為約0.5 M至4 M的銨離子(NH4 +)，其中，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣(TTCP)和磷酸二鈣，其中TTCP與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣(CSH)、二水硫酸鈣(CSD)或無水硫酸鈣。該案的內容通過參考方式被併入本案。
    為了將骨水泥糊狀物以最小侵入性方式注入一骨中的孔或腔內通常使用一細長的中空管來進行。使用一黏度較低(液體與粉末的比率較高)的骨水泥糊狀物可以較有利的通過該細長的中空管。但是該黏度較低的骨水泥糊狀物於注射後並立即接觸水、體液或血液時很容易崩解。此水泥糊狀物崩解後形成的粒狀物通常會造成臨床上的難題，例如栓塞(embolism)。
    本發明的一主要目的提供一種鈣基骨水泥製劑其具有強化的不崩解性。
    本案發明人發現了在鈣基骨水泥製劑中添加少量的聚丙烯酸可以戲劇性地有效降低該鈣基骨水泥製劑糊狀物的崩解的可能性及風險。換句話說，在鈣基骨水泥製劑中添加少量的聚丙烯酸，將可以使用黏度較低(液體與粉末的比率較高)的骨水泥製劑糊狀物將其以最小侵入性方式注入一骨中的孔或腔內或其他植入處，而不需要憂慮該骨水泥製劑糊狀物在接觸體液或血液時會崩解。
    實施方式的是提供一種骨水泥製劑、骨水泥糊狀物、由所述糊狀物形成的硬化骨水泥複合材料、通過對所述糊狀物加壓同時從所述糊狀物中漏出溶液而形成的具有增強的強度的硬化骨水泥複合材料、以及由所述糊狀物形成的多孔硬化骨水泥複合材料。
    本發明的一種實施方式提供了一種使用示例性實施方式的骨水泥糊狀物填充骨中的孔或腔的方法，該骨水泥糊狀物在需要處理的孔或腔中固化或硬化。本發明的另一種實施方式提供了一種在處理過程中植入硬化骨水泥複合材料的方法。
    本發明的一種實施方式提供了一種骨水泥製劑，該骨水泥製劑含有粉末組分和凝固液體組分，其中液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g(cc為立方釐米，g為克)，優選0.25 cc/g至0.45 cc/g，所述粉末組分含磷酸鈣源，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣(TTCP)，其特徵在於該骨水泥製劑進一步含有以所述骨水泥製劑的總重量為基準0.01-1%，優選0.03-0.5%的一具有-(CH2-C(COOH)H)n-重複單元的聚丙烯酸，其中n=50-50000，優選為n=1000-5000，更優選為n=1500-2500。
    於本發明的優選實施例中該聚丙烯酸為液體，並且被包含於該骨水泥製劑的凝固液體組分。選擇性的，本發明也可以使用固態的聚丙烯酸。此時該固態的聚丙烯酸可以為粉末並且被包含於該骨水泥製劑的粉末組分，或者將該固態的聚丙烯酸溶解於該凝固液體組分。
    在一個方面，所述粉末組分進一步含有硫酸鈣源，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的含量為5-65%。在一個方面，所述凝固液體組分含有濃度為約0.075 M至3 M的銨離子(NH4+)。在一個方面，所述磷酸鈣源進一步包括磷酸二鈣，其中TTCP與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5，優選為約0.8-2.0，更優選為1.0，並且所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣(CSH)、二水硫酸鈣(CSD)或無水硫酸鈣，並優選為CSH。
    在一個實例中，所述凝固液體組分為NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4‧3H2O、(NH4)3PO4的溶液或它們的混合物，優選為(NH4)2HPO4。優選情況下，所述凝固液體組分為水溶液。
    在一種實施方式中，所述骨水泥製劑進一步含有一用於延長所述骨水泥製劑的糊狀物的工作時間和凝固時間的鎂固化調節劑，以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.1-5%，優選0.25-5%。所述鎂固化調節劑可以為鎂的氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽或矽酸鹽，優選為鎂的氧化物，磷酸鹽或硫酸鹽，更優選為鎂的硫酸鹽。
    由以下所述的詳細描述和申請專利範圍，本發明的另外的特徵和益處是顯而易見的。
    本發明的具體實施方式為適用於各種醫學領域(例如矯形、脊柱和根管外科手術)的強化不崩解性的鈣基骨水泥製劑。所述強化不崩解性的鈣基骨水泥製劑具有方便的工作時間和凝固時間，並可以形成具有高強度、優異的生物相容性的硬化塊。
    在一種實施方式中，用於製備骨水泥糊狀物的方法包括通過混合機器(例如攪拌)將粉末組分與凝固液體組分混合。例如，所述粉末組分可包括磷酸鈣源和硫酸鈣源的混合物。或者，硫酸鈣源和磷酸鈣源可為分離的粉末。在這種情況下，在與凝固液體組分混合之前，可首先將硫酸鈣源和磷酸鈣源組合，以形成粉末混合物。
    前述磷酸鈣源可為磷酸四鈣(TTCP)或磷酸四鈣(TTCP)和/無水磷酸二鈣(DCPA)粉末。應注意到，可使用其他類型的來源，只要它們具有與TTCP和/或DCPA類似的化學性能或特性即可。
    在一種實施方式中，在體液(例如血液)圍繞的環境下，所述骨水泥糊狀物在凝固時間段內變硬或固化。在操作過程中，操作者或醫生通過切開術經由適當的工具將骨水泥糊狀物放置在受損的骨的孔或腔中。例如，對於矯形、脊柱或根管處理，當骨水泥糊狀物原位變成或固化成為硬化骨水泥複合材料時，根據預定的生物再吸收速率，該硬化骨水泥經過一定的時間可被受治療者再吸收。
    在一種實施方式中，可使用矯形糊狀物遞送工具(例如在US 7,325,702 B2中所述的常規醫學儀器)將骨水泥糊狀物注射至骨孔或腔中，其中糊狀物將形成硬化骨水泥塊。應注意到，矯形遞送工具能將糊狀物連續遞送至骨腔中，直至骨腔被充滿。
    經由實驗程序的以下實施例為舉例說明，並且用於說明本發明的具體實施方式，但是，這些實施例不應看作是將本發明的實施方式局限於特定的實施方式，而是僅用於說明和理解，對於本領域技術人員來說，眾多修改和變化是顯而易見的。
    實驗程序
    縮寫
    TTCP：磷酸四鈣
    DCPA：無水磷酸二鈣
    CSH：半水合硫酸鈣
    WT：工作時間
    ST：凝固時間
    L/P比率：液體/粉末比率
    用於表格的符號
    用於研究的化學物質
    TTCP粉末的製備
    TTCP粉末採用Brown和Epstein[Journal of Research of the National Bureau of Standards-A Physics and Chemistry 6(1965) 69A 12]提出的方法、由焦磷酸二鈣(Ca2P2O7)(Alfa，USA)和碳酸鈣(CaCO3)(Katayama Chem. Co.，日本，東京)反應而自製得到。
    TTCP粉末通過將Ca2P2O7粉末與CaCO3粉末均勻混合12小時而製得。Ca2P2O7粉末與CaCO3粉末的混合比率為1:1.27(重量比)，並將粉末混合物加熱至1400℃，使兩種粉末反應，以形成TTCP。 TTCP/DCPA及TTCP/DCPA/CSH粉末的製備
    將適量的TTCP與DCPA粉末以摩爾比為1.0的比例在球磨機中均勻混合，得到TTCP/DCPA粉末。TTCP/DCPA粉末接著與適量的CSH粉末均勻混合，得到的TTCP/DCPA/CSH混合粉末。 凝固溶液的製備
    將各種不同濃度的磷酸氫二銨(NH4)2HPO4水溶液和分子量150,000的聚丙烯酸(PAA)(25重量%水溶液，試藥級，Showa，日本)分別以不同體積比配製成含有不同體積%PAA的磷酸氫二銨溶液(表示為PAA用量(vol%))。 崩解性質(dispersion behavior)的評估
    將粉末組分與凝固溶液組分(例如，0.6M(NH4)2HPO4)以期望的L/P比率(cc/g)均勻混合一分鐘，以形成骨水泥糊狀物。接著立即以5 cc的針筒中直接注入於37℃的Hanks’生理溶液中。觀察被注射於Hanks’生理溶液中的骨水泥糊狀物生胚體來判定其崩解性質。崩解程度分為四級：
    1-可忽略
    2-經微
    3-大程度崩解
    4-非常嚴重
    於以下實施例中TTCP/DCPA/CSH混合粉末具有下列的重量比(TTCP與DCPA的摩爾比為1:1)：
    實施例1：TTCP/DCPA:CSH=65:35粉末組分和0.45 M(NH4)2HPO4凝固溶液，L/P=0.35 cc/g
    於本實施例中使用含有不同體積% PAA的0.45 M(NH4)2HPO4水溶液來檢視PAA對骨水泥糊狀物的崩解性質的影響
    表1：TTCP/DCPA:CSH=65:35，0.45 M(NH4)2HPO4，L/P=0.35 cc/g
    由表1中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    2、當PAA的用量等於大於5體積%時工作時間/凝固時間(WT/ST)開始顯著地縮短。
    實施例2：TTCP/DCPA:CSH=65:35粉末組分和0.45 M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P=0.30 cc/g
    本實施例與實施例1相似，除了將L/P=0.35 cc/g改成L/P=0.30 cc/g及PAA濃度最高為5體積%。
    表2：TTCP/DCPA:CSH=65:35，0.45 M(NH4)2HPO4，L/P=0.30 cc/g
    由表2中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    2、當PAA的用量等於大於3體積%時工作時間/凝固時間(WT/ST)開始顯著地縮短。
    實施例3：TTCP/DCPA:CSH=65:35粉末組分和0.60 M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P=0.33 cc/g，PAA用量3.0 vol%
    本實施例將PAA用量固定，並且進一步於粉末組分中加入鎂化合物。
    硫酸鎂的製備：將買來的藥品(showa,日本)使用研缽適當的研磨，直到可以過200號的篩網。此時粒徑大約控制在0.074 mm。
    氧化鎂的製備：將買來的藥品(showa,日本)和2倍重量的氧化鋁磨球(直徑10 mm)一起放入500cc的塑膠廣口瓶球磨12小時。
    磷酸鎂Mg3(PO4)2的製備：將買來的藥品Mg3P2O8‧8H2O(Sigma-Aldrich,德國)放入高溫爐500度燒結3小時將結晶水蒸發。
    混合Mg粉末組分的製備：取30 g的TTCP/DCPA/CSH混合粉末和2倍重量的氧化鋁磨球(直徑10 mm)和適當量的鎂化合物放入500 cc的塑膠廣口瓶球磨混合1天。
    *PAA濃度(wt%)以骨水泥糊狀物的總重量為基準
    a),b)圖2中的(a)及(b)分別示出注射於Hanks’生理溶液中的骨水泥糊狀物生胚體的照片
    由表3中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    2、當PAA的用量等於3體積%時工作時間/凝固時間(WT/ST)顯著地縮短。
    3、當少量的鎂化合物被加入時，因為加入少量的PAA而縮短的工作時間/凝固時間(WT/ST)被延長。
    實施例4：TTCP/DCPA:CSH=65:35,35:65,45:55粉末組分和0.60 M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P=0.30,0.33,0.35 cc/g
    於本實施例中使用0.60 M(NH4)2HPO4凝固水溶液，改變粉末組分、L/P及PAA用量。
    由表4中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    實施例5：TTCP/DCPA:CSH=45:55粉末組分和0.60 M(NH4)2HPO4凝固水溶液，L/P=0.33 cc/g
    本實施例與實施例3相似進一步於粉末組分中加入鎂化合物。
    由表5中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    2、當PAA的用量等於3體積%時工作時間/凝固時間(WT/ST)顯著地縮短。
    3、當少量的鎂化合物被加入時，因為加入少量的PAA而縮短的工作時間/凝固時間(WT/ST)被延長。
    實施例6：TTCP/DCPA:CSH=85:15粉末組分和0.0375 M(NH4)2HPO4凝固溶液，L/P=0.25 cc/g
    於本實施例中使用含1% PAA的0.0375 M(NH4)2HPO4水溶液來檢視PAA對骨水泥糊狀物的崩解性質的影響。
    由表6中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    實施例7：TTCP/DCPA粉末組分和0.0375 M(NH4)2HPO4凝固溶液
    於本實施例中使用含有不同體積% PAA的0.0375 M(NH4)2HPO4水溶液來檢視PAA對骨水泥糊狀物的崩解性質的影響。
    由表7中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    實施例8：TTCP粉末組分和0.0375 M(NH4)2HPO4凝固溶液
    於本實施例中使用含有不同體積% PAA的0.0375 M(NH4)2HPO4水溶液來檢視PAA對骨水泥糊狀物的崩解性質的影響。
    由表8中所示的資料可總結如下：
    1、少量的PAA可以戲劇性地有效降低該骨水泥糊狀物的崩解程度。
    圖1中的(a)及(b)分別示出注射於Hanks’生理溶液中的骨水泥糊狀物(TTCP/DCPA:CSH=65/35，0.45 M(NH4)2HPO4，L/P=0.30 cc/g)生胚體的照片，其中(a)為沒有被添加PAA，(b)為依本發明的具體實施方式添加3 vol% PAA。
    圖2中的(a)及(b)分別示出注射於Hanks’生理溶液中的骨水泥糊狀物(TTCP/DCPA:CSH=65/35，0.60 M(NH4)2HPO4，L/P=0.33 cc/g)生胚體的照片，其中(a)為沒有被添加PAA，(b)為依本發明的具體實施方式添加3 vol% PAA。
    圖3中的(a)及(b)分別示出注射於Hanks’生理溶液中的骨水泥糊狀物(TTCP/DCPA:CSH=35/65，0.60 M(NH4)2HPO4，L/P=0.33 cc/g)生胚體的照片，其中(a)為沒有被添加PAA，(b)為依本發明的具體實施方式添加3 vol% PAA。
    圖4中的(a)及(b)分別示出注射於Hanks’生理溶液中的骨水泥糊狀物(TTCP/DCPA:CSH=45/55，0.60 M(NH4)2HPO4，L/P=0.33 cc/g)生胚體的照片，其中(a)為沒有被添加PAA，(b)為依本發明的具體實施方式添加3 vol% PAA。
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種骨水泥製劑，該骨水泥製劑含有粉末組分和凝固液體組分，其中液體與粉末的比率為0.20 cc/g至0.50 cc/g，所述粉末組分含磷酸鈣源，所述磷酸鈣源包括磷酸四鈣，其特徵在於該骨水泥製劑進一步含有以所述骨水泥製劑的總重量為基準0.01-1%的一具有-(CH2-C(COOH)H)n-重複單元的聚丙烯酸，其中n=50-50000。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，n=1000-5000。
    [3] 如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，n=1500-2500。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，所述磷酸鈣源進一步包括磷酸二鈣，其中磷酸四鈣與磷酸二鈣的摩爾比為約0.5至約2.5。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述的製劑，其中，所述磷酸二鈣為無水磷酸二鈣。
    [6] 如申請專利範圍第4項所述的製劑，其中，其中磷酸四鈣與磷酸二鈣的摩爾比為約1.0。
    [7] 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的製劑，其中，所述粉末組分進一步包括硫酸鈣源，所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣、二水硫酸鈣或無水硫酸鈣，以所述硫酸鈣源和磷酸鈣源的總重量為基準，所述硫酸鈣源的含量為5%-65%。
    [8] 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分含有濃度為約0.075 M至3M的銨離子。
    [9] 如申請專利範圍第7項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分含有濃度為約0.075 M至3M的銨離子。
    [10] 如申請專利範圍第8項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4‧3H2O、(NH4)3PO4或它們的混合物的溶液。
    [11] 如申請專利範圍第9項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4‧3H2O、(NH4)3PO4或它們的混合物的溶液。
    [12] 如申請專利範圍第10項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為(NH4)2HPO4的水溶液。
    [13] 如申請專利範圍第11項所述的製劑，其中，所述凝固液體組分為(NH4)2HPO4的水溶液。
    [14] 如申請專利範圍第7項所述的製劑，其中，所述硫酸鈣源為半水合硫酸鈣。
    [15] 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的製劑，其中，所述骨水泥製劑進一步含有一用於延長所述骨水泥製劑的糊狀物的工作時間和凝固時間的鎂固化調節劑，以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.1-5%，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽或矽酸鹽。
    [16] 如申請專利範圍第7項所述的製劑，其中，所述骨水泥製劑進一步含有一用於延長所述骨水泥製劑的糊狀物的工作時間和凝固時間的鎂固化調節劑，以所述粉末組分的總重量為基準，所述鎂固化調節劑的含量為0.1-5%，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，碳酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽或矽酸鹽。
    [17] 如申請專利範圍第15項所述的製劑，其中，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，磷酸鹽或硫酸鹽。
    [18] 如申請專利範圍第16項所述的製劑，其中，所述鎂固化調節劑為鎂的氧化物，磷酸鹽或硫酸鹽。
    [19] 如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，所述聚丙烯酸溶解於所述凝固液體組分。
    [20] 如申請專利範圍第1項所述的製劑，其中，該骨水泥製劑含有以所述骨水泥製劑的總重量為基準0.03-0.5%的該聚丙烯酸。
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